Nerka – Potężne Narzędzie Homeostazy

Utrzymywanie stałości środowiska wewnętrznego jest warunkiem życia, a więc zachowanie homeostazy to pierwszy i najważniejszy z obowiązków naszego organizmu. Chcąc się należycie z niego wywiązać, nasz organizm wytworzył odrębny narząd, którego jedynym zadaniem jest właśnie czuwanie nad homeostazą. Chodzi oczywiście o nerkę, a właściwie NERKI, gdyż – z racji swojej niezbędności – narząd ten został zdublowany (mimo iż wydajność każdej z nerek jest wielokrotnie wyższa od optymalnej).

Masa obu nerek nie przekracza 0,5% masy ciała, jednak zużywają one 8% tlenu pobieranego przez organizm (2-krotnie więcej niż serce), a więc na ich pracę przeznaczamy 8% energii jaką dysponujemy. Mówiąc o roli nerek zwykle podkreśla się aspekt wydalniczy. Owszem, aspekt ten jest bardzo ważny, ale to nie on stanowi istotę istnienia nerek. Nie mylmy skutku z przyczyną! (Mieszkający na śmietniku szczur też mógłby dojść do wniosku, że ludzie istnieją tylko po to, by wyrzucać śmieci.)

Celem Istnienia Nerek jest
Regulacja Homeostazy

Przede wszystkim nerki czuwają nad jakością płynu pozakomórkowego – w aspekcie jego składu chemicznego, molalności i objętości. Z jednej strony posiadają zdolność usuwania z moczem końcowych produktów przemiany materii (np. przemiany azotowej: mocznik, kwas moczowy, kreatynina, amoniak), ale – z drugiej strony – zapobiegają usuwaniu substancji cennych (np. glukoza czy aminokwasy). Nerki eliminują wszystko co akurat jest nam zbędne i oszczędzają to, czego w danej chwili potrzebujemy (poczynając od H₂O i kończąc na H⁺/HCO₃^– – w ramach regulacji równowagi kwasowo-zasadowej).

Ponadto – jako główny narząd oszczędzająco-wydalający – nerki są niezwykle ważnym ogniwem regulacji hormonalnej: nie tylko same spełniają funkcję wewnątrzwydzielniczą (syntezują reninę, erytropoetynę lub kalcytriol – aktywną postać wit. D₃), ale też są ’targetem’ i miejscem działania dla wielu innych hormonów (np. aldosteronu, angiotensyny czy wazopresyny).

Omawiając nerkę, wypada zagłębić się w – co najmniej – trzy ważne aspekty jej pracy. Pierwszym z nich jest budowa nefronu i – powiązany z nią – mechanizm zagęszczania i rozcieńczania moczu. Pozostałe dwa to transport kanalikowy i wpływy nerek na krążenie krwi, ze szczególnym uwzględnieniem układu RAA (Renina-Angiotensyna-Aldosteron).

Zacznijmy od nefronu i zagęszczania moczu.
Przyjrzyjmy się pracy nerek – śledząc losy ‘przesączu’ kłębuszkowego.

* *

Nefron

Podstawową jednostkę czynnościową nerki nazywamy nefronem. Schemat jego budowy – na rysunku poniżej. Każda z nerek posiada około 1,3 miliona nefronów.

Kłębuszki nerkowe mają średnicę ~0,2 mm i wypełnione są gronem ~50-ciu naczynek włosowatych. Naczynka te powstają w wyniku rozgałęzienia tętniczki doprowadzającej, przez co zwiększa się jej powierzchnia przesączania; łącząc się ze sobą – naczynka zlewają się w tętniczkę odprowadzającą.

Grono naczynek otoczone jest torebką z błony podstawnej, do której zbiera się tzw. przesącz. Ściany zewnętrzne torebki dają początek kanalikowi bliższemu:

Przesączeniu ulega ~20% krwi przepływającej przez nerki. Przesączem jest wszystko to, co zdoła się przedostać z naczynek włosowatych do torebki kłębuszka – poprzez pory błony podstawnej. Do przesączu przechodzą jedynie substancje małocząsteczkowe (tj. o masie cząsteczkowej mniejszej niż 20 tys. i średnicy nie przekraczającej 10 nm). Oznacza to, że przesącz nie zawiera ani krwinek (czerwonych i białych) ani – w zasadzie* – białek osocza.

Generalnie przyjmuje się, że przesącz to po prostu odbiałczone osocze.

Zatrzymanie wielkocząsteczkowych białek we krwi ma swój wpływ na skład jonowy przesączu (co wynika z prawa elektroobojętności). Polianiony białek przyciągają do siebie kationy a odpychają aniony, a więc w przesączu znajdzie się niewielki nadmiar małocząsteczkowych anionów.

Zewnętrzne ściany torebki kłębuszka (zwanej też torebką Bowmana) płynnie przechodzą w kanalik bliższy, a więc po opuszczeniu kłębuszka przesącz przemieszcza się do światła kanalika.

Ściany kanalików nerkowych zbudowane są z jednej warstwy komórek nabłonkowych otoczonych błoną podstawną. Komórki ciasno przylegają do siebie, łącząc się ze sobą tzw. strefą graniczną (strefą zamykającą). Strefa ta dzieli błony plazmatyczne komórek na dwie różne czynnościowo elementy: błonę luminalną – leżącą od strony światła kanalika, a więc sąsiadującą z przesączem, oraz błonę antyluminalną – leżącą od strony błony podstawnej, a więc komunikującą się z płynem pozakomórkowym (z krwią żylną):

Błona luminalną zawiera swoiste białka odpowiedzialne za jej wybiórczą przepuszczalność dla określonych substancji. Z kolei błona antyluminalna odbiera informacje od ośrodków regulacyjnych: zawiera receptory dla hormonów podróżujących drogą krwi i płynu pozakomórkowego. Otrzymane informacje wpływają na przepuszczalność ścian kanalika.

Kanaliki są strukturą odpowiedzialną za wymianę substancji pomiędzy krwią a przesączem, który ostatecznie zamieni się w mocz i zostanie wydalony.

Zanim zajrzymy do wnętrza kanalików bliższych i dalszych – przeanalizujmy proces zagęszczania i rozcieńczania moczu. Bierze w nim udział cały nefron, więc – dzięki temu procesowi – łatwo jest zrozumieć istotę (przyczynę) nietypowej konstrukcji nefronu oraz poznać jedną z jego podstawowych funkcjonalności.

* *

Zagęszczanie / Rozcieńczanie Moczu

Jednym z elementarnych zadań nerki jest regulacja objętości płynów ustrojowych, a zadanie to spełnia nerka stosując właśnie procesy zagęszczania i rozcieńczania moczu.

Usuwanie niepotrzebnych substancji z naszego organizmu wymaga jakiejś ilości wody, w której substancje te będą rozpuszczone. Średnio wydalamy od 1,0 do 1,5 L moczu na dobę, przy czym minimalna ilość wody niezbędna nerkom do wydalenia dobowej porcji ‘odpadów’ to 0,4 L, natomiast maksymalne dobowe fizjologiczne wydalanie może przekraczać 10 L. Oznacza to, że ta sama ilość ‘odpadów’ może być znacznie rozcieńczona (~80 mmol/kg H₂O) lub znacznie zagęszczona (~1400 mmol/kg H₂O). Tak więc 16-krotna różnica gęstości* moczu jest czymś fizjologicznie normalnym.

Zacznijmy od dwóch elementów.

Po pierwsze ciśnienie osmotyczne panujące w śródmiąższu nerki (a więc wokół kanalików) nie jest jednakowe dla każdej części nefronu. Na wysokości kłębuszków wynosi ono 300 mmol/kg, a na szczycie pętli nefronu 1200 mmol/kg. Jest to tzw. korowo-rdzeniowy gradient osmotyczny.

Po drugie – poszczególne części nefronu różnią się od siebie pod względem przepuszczalności dla wody. Kanalik bliższy i część zstępująca pętli (na obrazku poniżej oznaczone kolorem niebieskim) – są przepuszczalne dla wody. Część wstępująca pętli i kanalik dalszy – nie są przepuszczalne dla wody (kolor czerwony). Przepuszczalność kanalika zbiorczego (kolor zielony) jest modulowana i zależy od obecności hormonu antydiuretycznego (ADH):

Zwróć uwagę na to, że płyn kanalikowy 3-krotnie pokonuje drogę przez śródmiąższ, a więc przez wszystkie jego ‘warstwy’ ciśnienia. Najpierw zgodnie z kierunkiem ciśnienia rosnącego, potem w stronę przeciwną, od ciśnienia wysokiego do niskiego, i na koniec znów od niskiego do wysokiego. Za każdym razem ściana kanalika ma inne właściwości – inną przepuszczalność dla wody. Taka konstrukcja wymusza powstanie mechanizmu wzmocnienia przeciwprądowego. Przyjrzyjmy mu się.

* *

Pierwszym etapem jest tzw. izoosmotyczna redukcja objętości. Zachodzi w kanaliku bliższym i zstępującej części pętli Henlego. Gęstość przesączu kłębuszkowego wynosi 300 mmol/kg i dokładnie takie samo jest ciśnienie śródmiąższu wokół kłębuszka i sąsiadującej z nim części kanalika bliższego.

W miarę przesuwania się przez kanalik bliższy i zstępującą część pętli – przesącz ulega zagęszczeniu (redukuje swoją objętość), gdyż woda przedostaje się z kanalika do śródmiąższu zgodnie z różnicą stężeń – czyli i izoosmotycznie. Zauważ: ciśnienie wewnątrz kanalika (oznaczone na jego przebiegu) odpowiada ciśnieniom śródmiąższu na każdym poziomie.

Niebieskie strzałki pokazują kierunek przenikania wody.

Teraz – gdy przesącz jest na szczycie pętli i posiada gęstość 1200 mmol/kg – ma przed sobą ramię wstępujące pętli, które nie jest przepuszczalne dla wody, natomiast jest przepuszczalne dla substancji w niej rozpuszczonych – głównie chodzi tu o NaCl.

Gdy przesącz zaczyna się przemieszczać ramieniem wstępującym, ciśnienie osmotyczne otaczające kanalik staje się coraz niższe. NaCl zaczyna się więc przemieszczać – zgodnie z gradientem swoich stężeń – do śródmiąższu. Początkowo jest to transport jest bierny, a potem czynny: aktywne procesy transportowe wytwarzają różnicę stężeń na granicy przesącz/śródmiąższ w wysokości 200 mmol/kg.

W miarę przemieszczania się przez ramię wstępujące pętli przesącz – a właściwie już ‘mocz kanalikowy’ – jest rozcieńczany, gdyż NaCl przedostaje się do śródmiąższu, podnosząc jego osmolalność. Z śródmiąższu NaCl dyfunduje też z powrotem – a więc niejako przeciwprądowo – do ramienia zstępującego pętli (które jest przepuszczalne i dla wody i dla NaCl).

Tak więc NaCl krąży pomiędzy ramieniem zstępującym a wstępującym, zataczając pętle na różnych poziomach ciśnienia osmotycznego (różnych poziomach gęstości). Na każdym z tych poziomów aktywny transport jest w stanie wytworzyć gradient stężeń (na granicy przesącz ramienia wstępującego/śródmiąższ) w wysokości 200 mmol/kg; gradient ten zwany jest efektem pojedynczym. Na tym gradiencie nerka musiałaby poprzestać, gdyby nie właśnie wzmacniacz przeciwprądowy: Ciągłe usuwanie substancji z ramienia wstępującego i dodawanie ich do ramienia zstępującego – prowadzi do zwielokrotnienia poziomów (warstw), na których może zachodzić efekt pojedynczy. Ostatecznie transport aktywny – który zachodzi tylko w rozszerzonej części ramienia wstępującego – ma za plecami spiętrzony gradient stężeń, sięgający ~1000 mmol/kg.

* *

Często bywa tak, że – aby zrozumieć istotę (i przyczyny) spraw skomplikowanych – trzeba zaczynać od końca. W omawianym przypadku jest trochę podobnie, gdyż warstwowy układ ciśnień w śródmiąższu nerki zależy nie tylko od wzmacniacza przeciwprądowego, ale – w dużym stopniu – również od ruchu MOCZNIKA.

Mocznik (diamid kwasu węglowego) – CO(NH₂)₂ – jest końcowym produktem przemiany związków azotowych, a więc białek. Powstaje głównie wątrobie, skąd drogą krwi dostaje się do kłębuszków nerkowych.

Przyjrzyjmy się krążeniu mocznika w obrębie nefronu. Przesuwając się wzdłuż kanalików nerkowych mocznik ulega zagęszczeniu. Dzieję się tak, gdyż transport mocznika poprzez ściany kanalików – w największym stopniu – zależy od przenośników, a więc białek transportujących mocznik poprzez ścianę kanalika. Największe znaczenie ma tu przenośnik typu UT-2 – zlokalizowany w końcowym odcinku kanalika zbiorczego i aktywowany przez wazopresynę (ADH), zwaną też hormonem antydiuretycznym.

Zwróć uwagę na kanalik zbiorczy. Ciemnozielone kreski otaczają obszar, który jest dla mocznika nieprzepuszczalny. Obszar przepuszczalny dla mocznika – oznaczony kreskami przerywanymi – znajduje się na samym końcu kanalika zbiorczego. Uczynniony przez ADH przenośnik UT-2 pompuje mocznik do śródmiąższu nerki – dopiero w okolicy rdzenia nerki. Dzięki temu – na wysokości szczytu pętli nefronu – powstaje wysokie ciśnienie toniczne (osmotyczne), przyczyniające się do korowo-rdzeniowego gradientu osmotycznego.

Wazopresyna jest produkowana przez podwzgórze, a uwalniana do krwi przez tylny płat przysadki mózgowej. Hormon ten, jak sama nazwa wskazuje (ADH – antidiuretic hormone) przeciwdziała diurezie (zmniejsza ilość moczu), przez co zwiększa ciśnienie w naczyniach krwionośnych (vaso-pressin).

Sygnałem dla wydzielenia wazopresyny jest wzrost ciśnienia osmotycznego krwi o 1-2%, co wyczuwają osmodetektory podwzgórza* oraz/lub spadek ciśnienia tętniczego i objętości krwi o 5-10%. Ważnym bodźcem jest także działanie angiotensyny II. Rzecz jasna, sytuacje odwrotne (spadek ciśnienia tonicznego krwi oraz wzrost jej objętości) hamują wydzielanie hormonu.

Zagęszczanie moczu odbywa się właśnie tu – na poziomie kanalika zbiorczego. Oprócz działania uwalniającego mocznik w okolicy rdzenia nerki, wazopresyna zwiększa przepuszczalność kanalika zbiorczego dla wody na całej jego długości. Mechanizm tego działania polega na wbudowaniu w błonę luminalną kanalika tzw. KANAŁÓW WODNYCH. Są to – dotychczas „schowane” w cytoplazmie komórki – pęcherzyki cytoplazmatyczne zawierające białko akwaporynę 2. (Przy braku wazopresyny pęcherzyki „odcumowują” od błony luminalnej, która traci przepuszczalność dla wody.)

Zaznaczmy to na obrazku (niebieskimi strzałkami).

Podsumujmy, sprawdzając czy aby czegoś nam jeszcze nie brakuje.

Pierwsze przejście płynu kanalikowego przez wszystkie warstwy ciśnienia śródmiąższu (ramię zstępujące pętli Henlego) – tzw. izoosmotyczna redukcja objętości – jest etapem przejściowego zagęszczania przesączu. W etapie tym woda opuszcza światło kanalika.

Drugie przejście przez śródmiąższ (ramię wstępujące pętli) to etap rozcieńczania, w którym resorpcji ulegają jony Na⁺ i Cl^– (oznaczałem je łącznie jako NaCl). Zwróć uwagę na to, że na wysokości kanalika dalszego płyn kanalikowy jest bardziej rozcieńczony niż przesącz kłębuszkowy.

No i już wiemy czego brakuje. Powstała bowiem zagadka: co dzieje się z tą wodą i z tym NaCl? Rozwiązaniem zagadki jest tzw. wymiennik przeciwprądowy, który po prostu dorysuję do obrazka. Wymiennik – to naczynia proste tętnicze i żylne, które non-stop komunikują się z śródmiąższem otaczającym nefron. Odbierają one wszystko to, co resorbuje się z kanalików, przy czym przepływ krwi jest w nich tak powolny, że wewnątrz naczyń zachowana jest warstwowość ciśnień osmotycznych – dokładnie taka, jak w śródmiąższu.

(Jedynie ramię wstępujące pętli Henlego zachowuje ciśnienie toniczne niższe o 200 mmol/kg, co jest efektem pojedynczym aktywnego transportu NaCl.)

Na koniec wypadałoby jeszcze zapytać o trzecie przejście płynu kanalikowego przez śródmiąższ (kanalikiem zbiorczym) – w przypadku braku wyrzutu wazopresyny.

Bo jak jest w przypadku obecności wazopresyny – już wiemy:
A) Ściany kanalika zbiorczego stają się przepuszczalne dla wody, więc ucieka ona z wnętrza kanalika do hipertonicznego śródmiąższu.
B) Powoduje to znaczne zagęszczenie moczu kanalikowego, gdyż ściany kanalika zbiorczego nie są przepuszczalne dla mocznika.
C) Są one przepuszczalne jedynie w końcowym odcinku i tam – na wysokości szczytu pętli – jakaś część mocznika dyfunduje do śródmiąższu, podwyższając hipertonię rdzenia nerki.
D) Hipertonia rdzenia nerki zwiększa resorpcję wody w ramieniu zstępującym, co zagęszcza NaCl wewnątrz kanalika.
E) Hipertonia rdzenia nerki i zagęszczenie NaCl w kanaliku – ułatwia resorpcję (bierną) NaCl z cienkiego odcinka ramienia wstępującego, co pogłębia hipertonię rdzenia, gdyż teraz tworzą ją i mocznik i NaCl.
F) Duże stężenia NaCl w śródmiąższu ułatwiają jego dyfuzję do wnętrza ramienia zstępującego i tworzenie pętli wzmacniacza przeciwprądowego.

W sytuacji, gdy organizm musi oszczędzać wodę, stężenie wazopresyny jest duże, a więc mamy do czynienia z zagęszczaniem moczu. Górny pułap zagęszczania jest równy osmolalności w okolicy rdzenia nerki, a więc 1200-1400 mmol/kg.

W warunkach przewodnienia (dodatniego bilansu wodnego) – we krwi nie ma wazopresyny, a więc ściana kanalika zbiorczego jest nieprzepuszczalna dla wody. W takiej sytuacji rozcieńczony w ramieniu wstępującym mocz kanalikowy bez przeszkód przepływa do dróg moczowych. Jest to górny pułap rozcieńczania, który wynosi 80-100 mmol/kg.

Najczęściej jednak mamy do czynienia z sytuacją pośrednią, gdzie ilość wydzielanej przez podwzgórze wazopresyny na bieżąco moduluje gęstość moczu.